La provincia de Santiago del Estero limita al norte con Salta y Chaco al oeste con Salta, Tucumán y Catamarca, al sur con Córdoba y al este con Chaco y Santa Fe.
Es una inmensa llanura, que desciende desde los 300 m sobre el nivel del mar, en el extremo noroeste, hasta los 180 m sobre el nivel del mar, en el extremo sureste. Políticamente está dividida en 27 Departamentos.
Las ciudades más importantes son: su capital, la Ciudad de Santiago del Estero, fundada el 25 de julio de 1.553, La Banda, Las Termas de Río Hondo y Añatuya.
Casi todo el territorio de la provincia está incluido en la región denominada Gran Chaco, que se extiende desde el Río Tercero, en Córdoba, hasta la ladera sur de las sierras de Matto Grosso, en Brasil. Esta zona conocida como parque chaqueño, está constituida por bosques combinados con sabanas.
La provincia de Santiago del Estero está cruzada por cinco ríos: Dulce, Salado, Horcones, Urueña y Albigasta, siendo los de mayor caudal y transporte permanente de agua el Río Dulce y el Río Salado.